Описание Велпанат (софосбувір 400 мг + велпатосвир 100 мг) таб №28
Склад
діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400 мг та велпатасвіру 100 мг (у формі велпатасвіру твердої дисперсії 50% м/м);
допоміжні речовини: коповідон; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry II 85F505153 Blue (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, барвник FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, овальної форми з тисненням «S» з одного боку та «V» — з іншого.
Фармакотерапевтична група
Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).
Код АТХ J05A P55.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Софосбувір — це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.
Велпатасвір — це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.
Противірусна активність
Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з ефективністю 50% (EC50) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC50 для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.
Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних
або химерних лабораторних репліконів
Таблиця 1
|
Генотип реплікона
|
Софосбувір EC50, нмольa
|
Велпатасвір EC50, нмольa
|
|
1a
|
40
|
0,014
|
|
1b
|
110
|
0,016
|
|
2a
|
50
|
0,005–0,016c
|
|
2b
|
15b
|
0,002–0,006c
|
|
3a
|
50
|
0,004
|
|
4a
|
40
|
0,009
|
|
4d
|
Н/Д
|
0,004
|
|
5a
|
15b
|
0,021–0,054d
|
|
6a
|
14b
|
0,006–0,009
|
|
6e
|
Н/Д
|
0,130d
|
Н/Д = немає даних.
a Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.
b Для тестування використовували стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.
c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.
d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9-184.
Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів
Таблиця 2
|
Генотип реплікона
|
Реплікони, що містять NS5B із клінічних ізолятів
|
Реплікони, що містять NS5A із клінічних ізолятів
|
|
Кількість клінічних ізолятів
|
Медіана EC50 софосбувіру, нмоль (діапазон)
|
Кількість клінічних ізолятів
|
Медіана EC50 велпатасвіру, нмоль (діапазон)
|
|
1a
|
67
|
62 (29–128)
|
23
|
0,019 (0,011–0,078)
|
|
1b
|
29
|
102 (45–170)
|
34
|
0,012 (0,005–0,500)
|
|
2a
|
15
|
29 (14–81)
|
8
|
0,011 (0,006–0,364)
|
|
2b
|
Н/Д
|
Н/Д
|
16
|
0,002 (0,0003–0,007)
|
|
3a
|
106
|
81 (24–181)
|
38
|
0,005 (0,002–1,871)
|
|
4a
|
Н/Д
|
Н/Д
|
5
|
0,002 (0,001–0,004)
|
|
4d
|
Н/Д
|
Н/Д
|
10
|
0,007 (0,004–0,011)
|
|
4r
|
Н/Д
|
Н/Д
|
7
|
0,003 (0,002–0,006)
|
|
5a
|
Н/Д
|
Н/Д
|
42
|
0,005 (0,001–0,019)
|
|
6a
|
Н/Д
|
Н/Д
|
26
|
0,007 (0,0005–0,113)
|
|
6e
|
Н/Д
|
Н/Д
|
15
|
0,024 (0,005–0,433)
|
Н/Д = немає даних.
Наявність 40% сироватки крові людини не впливала на проти-HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувала проти-HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1a.
Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.
Резистентність
У культурах клітин
Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення інгібуючої концентрації 50% (IC50).
В умовах in vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K — у генотипі 1b, C92T та Y93H/N — у генотипі 2b, Y93H — у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R — у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.
У клінічних дослідженнях
Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом
В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат Велпанат протягом 12 тижнів у процесі трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу 3 на початковому рівні був повторно інфікований HCV генотипу 1a при відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.
Із двох пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H при відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на початковому рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів у разі відсутності відповіді не спостерігалося.
Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів при відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на початковому рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.
Пацієнти із декомпенсованим цирозом
В одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі застосування лікарського засобу + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.
В одного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B при відсутності відповіді.
Із двох пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H при відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G при відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.
У цьому дослідженні у двох пацієнтів, які застосовували препарат протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зм